Khloé Kardashian est née le 27 juin 1984 à Los Angeles. Fille de Robert Kardashian, avocat d'origine arménienne, elle a 5 ans lorsque ses parents divorcent. La fratrie – Kim (née en 1980), Kourtney (née en 1979), et Robert Jr (né en 1987) – est alors managée par maman Kardashian, Kris. Remariée au champion olympique Bruce Jenner en 1991, Kris Jenner a deux autres filles Kendall et Kylie. Khloé a 10 ans lorsque son père devient célèbre pour avoir défendu la star du football américain, O.J. Simpson, accusé du meurtre de son ex-femme. En 1995, le procès diffusé à la télévision est suivi par des millions d'américains et constitue déjà les prémices de la télé-réalité.
En 2007, elle devient, à l'instar de tous les membres du clan, la star d'une télé-réalité, L'incroyable famille Kardashian, qui met en scène le quotidien de cette famille recomposée extravagante et décomplexée. Le programme se décline en 2009 avec une version uniquement consacrée à Khloé et Kourtney, Les soeurs Kardashian à Miami, puis en 2014, Les soeurs Kardashian dans les Hamptons. Pour occuper le devant de la scène, en 2010, Khloé laisse les caméras filmer sa vie personnelle et le couple qu'elle forme alors avec le basketteur des L.A Lakers, Lamar Odom, dans l'émission Khloé et Lamar. A plusieurs reprises elle tente de s'émanciper et participe à des programmes en dehors du cercle familial; Khloe after Dark, émission radio qu'elle anime depuis 2009, The Celebrity Apprentice, télé-réalité de Donald Trump (2009), et X Factor, télé-crochet qu'elle co-anime avec Mario Lopez en 2012.
Lorsqu'elle n'est pas devant la caméra, Khloé Kardashian fait fructifier ses affaires, toujours dans le giron familial. En 2006, les trois soeurs Kardashian ouvrent leur première boutique de prêt-à-porter baptisé DASH, en Californie. Deux autres suivront, à Miami puis à New York. En 2011, elles signent une ligne de vêtements Kardashian Kollection en collaboration avec la marque Sears. Egalement mannequin d'un jour, elle prête régulièrement son image à différentes marques; des produits diététiques, Quick Trim, aux produits capillaires Hairfinity.
Côté vie privée, Khloé Kardashian se marie, quelques semaines après leur rencontre, avec Lamar Odom le 27 septembre 2009, mais le coupe se sépare en décembre 2013. Au printemps 2014, elle apparaît au bras du rappeur French Montana. En décembre 2016, le jugement de divorce entre Khloé Kardashian et Lamar Odom est prononcé après plusieurs années de procédure. Elle retrouve l'amour au bras du sportif Tristan Thompson. En septembre 2017, le couple attend son premier enfant après un an de romance. Le 12 avril 2018, elle donne naissance à une petite fille prénommée True. En juillet 2022, le couple attend un garçon, par l'intermédiaire d'une mère porteuse, dont la naissance est prévue en août. Le 5 août 2022, le porte-parole de Khloé Kardashian annonce la naissance du petit garçon.